Junto a los conflictos entre Buenos Aires y Brasil y entre Perú y Colombia, otra disputa intra-sudamericana fue la que surgió precisamente en la década de 1820 en torno al área misionera y el control del comercio del río Uruguay. Este conflicto contó con tres protagonistas: el gobierno de Corrientes, el de Paraguay y el de Brasil, al que cabe agregar un actor que si bien jugó en este período y cuestión un rol relativamente secundario, no estaba totalmente ajeno al problema: el gobierno de Buenos Aires. La disputa en torno del área misionera, que logró resolverse recién en la década de 1860 por medio de la Guerra de la Triple Alianza (protagonizada por los gobiernos de la Argentina, Brasil y Uruguay contra el de Paraguay), muestra desde su inicio una combinación de al menos tres de los cuatro factores mencionados por Seckinger en relación a los conflictos sudamericanos de la década de 1820 (disputas sobre fronteras, ventajas comerciales y juego de política de poder).
    Respecto del conflicto correntino-paraguayo-brasileño sobre el control del comercio sobre el río Uruguay, vale destacar que desde las reformas borbónicas, los paraguayos y correntinos se beneficiaron del mismo, pero en medida desigual. En el primero de los casos, el interés primordial consistía en el control de la ruta comercial Itapúa-Sao Borja, clave en el comercio paraguayo-brasileño. Itapúa era un pequeño puerto paraguayo que estaba ubicado sobre el Alto Paraná y justo enfrente de la localidad de Candelaria, ex capital jesuítica ubicada en territorio misionero y tránsito obligado de las exportaciones de yerba. Candelaria colapsó a partir de la expulsión de la Orden en 1767 y fue ocupada posteriormente por Paraguay, factor que hizo posible un comercio por tierra relativamente seguro con la localidad de Sao Borja, ubicada en Río Grande do Sul. Vale agregar que, no obstante la conocida predilección del régimen de Gaspar Rodríguez de Francia por una economía paraguaya cerrada, los comerciantes riograndenses operaron en Itapúa en fecha tan temprana como la de 1819. Sus actividades fueron estrictamente reguladas por el doctor Francia, que deseaba restringir los contactos entre paraguayos y extranjeros y de este modo proteger su régimen de las influencias extranjeras -especialmente de la porteña-. La presencia riograndense en Itapúa representaba una desviación respecto de la predilección general de Rodríguez de Francia por una economía cerrada en Paraguay, pero, al mismo tiempo, esta vinculación entre Sao Borja e Itapúa servía bien a sus propósitos de gobierno. Este "agujero" comercial permitía el intercambio de tabaco y yerba por armas, papel y bienes manufacturados que necesitaba la economía paraguaya. Al proveer una alternativa viable cuando fue cerrado el Paraná, esta ruta oriental conservó vivo el comercio de la región altoplatense (1), mientras al mismo tiempo solidificó los intereses regionales frente a las presiones del exterior. Debido a que Brasil había ofrecido a través de Sao Borja la salvación para los comerciantes paraguayos, Rodríguez de Francia decidió permitir que el comercio permaneciese abierto indefinidamente entre estas dos localidades. En consecuencia, el comercio Itapúa-Sao Borja creció rápidamente (2).
    Para asegurar la autoridad paraguaya a lo largo de la vital ruta entre Itapúa y Sao Borja, el régimen de Rodríguez de Francia hizo construir un muro inmenso de dos metros de alto, que denominó San José, aunque pronto llevó el nombre de Trinchera de los Paraguayos. La construcción de la Trinchera no fue la única medida adoptada por el dictador para asegurar esta área. En 1822 estableció otra fortificación en la Tranquera de Loreto en el banco izquierdo del Alto Paraná, 15 leguas al oeste de Itapúa. Aunque estas posiciones fortificadas fueron insuficientes en sí mismas para dominar las áreas en disputa entre el Alto Paraná y el Uruguay, Rodríguez de Francia también envió por propia orden recursos para patrullar la zona y ofrecer protección a las caravanas de comerciantes. Una pequeña fuerza militar fue establecida en las ruinas de Candelaria, así como pequeñas estaciones militares temporarias en Santo Tomás, San Carlos y periódicamente en Santo Tomé. Aunque ninguna de estas medidas aseguró una absoluta soberanía paraguaya sobre Misiones, ellas hicieron plausible el comercio y la región del Alto Plata se benefició de esta situación (3).
    Por su parte, los correntinos tenían sus principales centros comerciales ubicados en el lado occidental de las lagunas del Iberá. Estas últimas constituían una zona casi intransitable que permanecía tal como había sido descripta durante la década de 1770, como "un desierto de caballos salvajes y jaguares". Debido a este inconveniente, las caravanas comerciales provenientes de Brasil debían tomar una ruta indirecta hacia el sur, pasando la receptoría de Curuzú Cuatiá para finalmente alcanzar las localidades de Goya y Bella Vista. Desde esos puntos, sus bienes eran transportados en pequeñas embarcaciones remontando el río Paraná hacia el puerto de Corrientes. Vale marcar en este sentido el contraste entre la situación correntina y la paraguaya respecto del comercio sobre el río Uruguay. En el caso paraguayo, la ruta comercial de Itapúa hacia Asunción y Villa Rica implicaba atravesar tierra firme -excepto el cruce del río Tebicuary- y presentaba pocas dificultades a los comerciantes, salvo algún ataque infrecuente de jaguares. Al mismo tiempo, los caminos dentro de Paraguay estaban seguros de bandidos debido a los numerosos puestos de guardia establecidos. En consecuencia, los mercados paraguayos resultaban bastante más accesibles que los correntinos y de este modo los factores geográficos les otorgaban ventaja a los paraguayos en el comercio del río Uruguay. Sin embargo, las aspiraciones políticas no siempre se rinden ante la geografía y el proceso de expansión correntina hacia el este desafió a la autoridad paraguaya en la misma área misionera (4).
    El primer indicio de conflicto llegó en la década de 1820 cuando Corrientes y Paraguay presionaron por sus respectivos reclamos territoriales en Misiones. Dichos reclamos tenían a la vez una fuerte impronta económica (la búsqueda de ventajas comerciales para la provincia de Corrientes, pues la posesión del área misionera permitía a dicha provincia una mejor posición en el comercio sobre el río Uruguay). Luego del colapso del jefe de los orientales José Gervasio Artigas, una pequeña parte de sus tropas indias llegaron a San Miguel, al oeste de la localidad misionera de Candelaria, en donde esperaban evitar conflictos con los paraguayos y los correntinos. Buscando garantizar su débil posesión sobre el área, estos indios formaron una alianza militar con la provincia de Entre Ríos. Pero esta actitud enfureció al mandatario paraguayo Rodríguez de Francia, quien reclamaba para sí todo el territorio misionero al norte del río Aguapey. Los correntinos, por su parte, decididos a no ceder terreno ante las pretensiones paraguayas, apoyaron su propia posición al este de la Tranquera de Loreto. La disputa correntino-paraguaya sobre el territorio misionero se estabilizó por un tiempo, aunque sin lograr resolverse. La guerra no estalló en 1823 debido a que los correntinos no obtuvieron apoyo material de sus aliados en el Bajo Plata. Tres años más tarde, durante la guerra con el Brasil, el gobierno de Buenos Aires urgió al de Corrientes a repeler las pretensiones territoriales paraguayas sobre Misiones, pero nuevamente los porteños no ofrecieron el apoyo esperado por la provincia litoraleña (5).
    Las hostilidades tomaron nuevamente forma a comienzos de la década de 1830 junto con el rumor de que el gobierno de Buenos Aires había ofrecido la tierra de Misiones a inversores británicos con el objetivo de que éstos se asentaran. Cuando llegó este rumor a los oídos de Rodríguez de Francia, este último no dejó dudas acerca de su posición:

Aunque la colonización británica del área misionera nunca llegó a materializarse, esta intentona de las autoridades porteñas constituyó una verdadera señal de alerta para el régimen paraguayo, que a partir de este momento adoptó una actitud más cautelosa contra posibles incursiones del exterior. Mientras tanto, el gobierno de Corrientes, en coherencia con su política de expansión hacia el área misionera, había incorporado el pequeño puerto de La Cruz, ubicado sobre el río Uruguay, dentro de la "familia correntina (7)". Notando que La Cruz no constituía un engranaje en el comercio entre Sao Borja e Itapúa, el dictador paraguayo ofreció vender dicho pequeño puerto junto con todos los territorios ubicados al sur de Yapeyú a Corrientes. El gobernador correntino Pedro Ferré optó por considerar esta actitud de Rodríguez de Francia como un insulto y un acto de agresión, y atacó a Paraguay. Esta reacción del gobierno correntino resultaba curiosa para las autoridades paraguayas, que percibían en la oposición de Ferré al librecambismo porteño una puerta abierta a una eventual alianza correntino-paraguaya contra las autoridades porteñas (8). Contra las aspiraciones del gobierno paraguayo de contar con el respaldo de las autoridades correntinas, Ferré generalmente tuvo respecto de Rodríguez de Francia actitudes de distanciamiento u hostilidad, conducta que muestra el peso de los factores políticos (de política de poder), que actuaron como poderosa sordina de las eventuales congruencias económicas (comerciales en este caso, pues tanto Paraguay como Corrientes se oponían a la política librecambista de Buenos Aires que los perjudicaba) (9).
    En sucesos posteriores, ocurridos entre los años 1832 y 1834, Ferré se mostró ansioso por exagerar la amenaza paraguaya para obtener ayuda política y económica del Bajo Plata en su expansión hacia el área misionera. Los porteños, por su parte, prometieron una ayuda que nunca se concretó. A pesar de ello, la ineficacia de las tropas paraguayas permitió que luego de una breve resistencia los correntinos ocuparan las localidades de Tranquera de Loreto y Candelaria en septiembre de 1832. No obstante, y a pesar de la retórica entusiasta de sus aliados en el sur, Ferré no recibió apoyo en su ocupación de Candelaria. Esta falta de respaldo a la expansión correntina hizo que finalmente, a mediados de 1834, las tropas paraguayas desplazaran a las correntinas de gran parte de Misiones. Si bien hacia fines de ese año, Rodríguez de Francia concedió a los comerciantes brasileños la reapertura de la ruta Itapúa-Sao Borja, no resultó fácil reiniciar el intercambio. Como en otras oportunidades de la historia de la región del Alto Plata, la rivalidad política entre los actores pertenecientes a dicha región -en este caso, la planteada entre el gobierno paraguayo y el correntino sobre la posesión del área de Misiones- había erosionado la posibilidad de ganancias económicas mutuas a través del comercio en el río Uruguay (10).
    Pero el análisis de la disputa correntino-paraguaya sobre el área misionera -cuyo origen se remontó a la década de 1820 pero no fue dilucidada hasta la Guerra de la Triple Alianza en la de 1860- quedaría incompleto si no observamos el vértice brasileño de la misma. Por su parte y en coincidencia con el régimen paraguayo, el Imperio Brasileño buscaba -como heredero de la perspectiva estratégica portuguesa- evitar la consolidación de las Provincias Unidas del Río de la Plata bajo la égida porteña. Para lograr este objetivo, las autoridades imperiales sedujeron al régimen paraguayo con promesas de expansión del intecambio comercial entre ambos estados y el reconocimiento de la independencia del Paraguay por parte del Imperio. Aunque Río de Janeiro deseaba al menos la neutralidad de Asunción en el conflicto por la Banda Oriental, la importancia alcanzada por el comercio Itapúa-Sao Borja llevó a las autoridades imperiales a procurar una alianza con el gobierno de Rodríguez de Francia. En 1824, la Corte imperial nombró a Antonio Manoel Correia da Camara como agente comercial en Asunción. Correia llegó a la capital paraguaya e intentó convencer al dictador de las buenas intenciones del Imperio. En el proceso de negociación, Correia prometió más de lo que podía cumplir. Acordó con el dictador que Brasil reconocería la independencia de Paraguay y pagaría las indemnizaciones por los ataques indios inspirados por Brasil en el área del río Apá en el norte. Correia también consintió en procurar un amplio préstamo de armamentos a los paraguayos como signo de buena fe. El fracaso del diplomático brasileño en concretar cualquiera de estas promesas desbarató las posibilidades de relaciones más estrechas entre los gobiernos de Asunción y Río de Janeiro (11).
    La guerra Cisplatina de la etapa 1825-1828, que enfrentó a Buenos Aires contra el Imperio de Brasil en el territorio oriental, redujo pero no detuvo el flujo de producción paraguaya desde Itapúa hasta Sao Borja. Los paraguayos intentaron permanecer neutrales en el conflicto, pero los acuerdos militares entre Corrientes y Brasil interfirieron el tráfico. En particular, Sao Borja fue ocupada temporariamente por una fuerza aliada conducida por el oriental Fructuoso Rivera. Con la conclusión de la guerra, los puertos a lo largo del río Uruguay nuevamente se encontraron bien provistos con tabaco y yerba paraguayos. El comercio de Itapúa fue importante para el este de Paraguay entre las décadas de 1820 y 1840. La mayor parte de la producción intercambiada provenía del área de Yuty, a 100 kilómetros al norte del Alto Paraná, donde la yerba y el tabaco eran obtenidos en amplias cantidades (12).
    Itapúa misma fue el escenario de una gran actividad, tanto legal como ilegal. Poseyendo tan sólo 2.000 habitantes a mediados de 1820, el pueblo captó un amplio porcentaje de las importaciones paraguayas, que incluían no sólo armamentos y papel, sino ponchos, aceite, vino, sombreros, instrumentos musicales, vinagre y juguetes (13).
    Sin embargo, a pesar de ser lucrativa, la ruta Itapúa-Sao Borja a través de Misiones estuvo plagada de peligros. No fueron poco comunes los asaltos por parte de bandas indias o correntinas, especialmente en la zona comprendida entre los ríos Aguapey y Uruguay, donde nunca los gobiernos paraguayo o correntino ofrecieron protección. Una banda de ladrones de viajeros, dirigida por el cacique llamado Carabí, fue responsable de los robos más importantes entre fines de la década de 1830 y principios de la de 1840. De manera común con el resto del comercio altoplatense, el obstáculo fundamental al tráfico a través de Misiones fue de tenor político. Como las demarcaciones de límites permanecieron poco claras, el comercio nunca fluyó sin obstáculos. Al principio, este problema preocupó poco mientras los paraguayos monopolizaban casi por completo el control en el área misionera, pero, con el correr del tiempo, el creciente interés correntino en las Misiones y en el río Uruguay llevó al inevitable choque con Paraguay (14).