Como en los casos de los demás gobiernos europeos, las relaciones del gobierno de la Confederación con la Santa Sede no fueron por cierto una excepción a la regla general de desesperada búsqueda por el reconocimiento externo. Así, ya en marzo de 1854 Urquiza obtuvo del delegado apostólico en Río de Janeiro, monseñor Viera Borges, un Pro-Vicario Apostólico para el gobierno de Paraná, en la persona del delegado eclesiástico José Leonardo Acevedo. Asimismo, Urquiza logró del Congreso el 25 de septiembre de 1855 un decreto para que se iniciaran los trámites de la creación de la diócesis del Litoral, que comprendería las provincias de Entre Ríos, Corrientes y Santa Fe. Para reforzar su petición, Urquiza nombró a Salvador Giménez, cónsul pontificio en Montevideo, como agente confidencial del gobierno de la Confederación Argentina cerca de su Santidad Pío IX. El decreto de su nombramiento expresaba que el gobierno estaba "decidido a promover por todos los medios ordinarios el arreglo definitivo de la Iglesia Católica Argentina; a remediar por las vías constitucionales las necesidades que en todo orden la aquejan y a estrechar los vínculos de filial amor y respeto que la unen con el Padre Común (...)". Tiempo después, el 18 de abril de 1857, Urquiza nombraba como enviado extraordinario y ministro plenipotenciario ante la Santa Sede a Juan Bautista Alberdi, que sumaba esta misión a las otras que tenía asignadas ante los gobiernos de Francia e Inglaterra. Alberdi logró la erección de obispados y provisión de vacantes, presentando a la Santa Sede un memorial en el que describía la situación precaria de la Iglesia Argentina (1).
    Si bien Urquiza no logró que todos sus objetivos se materializaran, consiguió que el Vaticano ordenara en 1857 al delegado apostólico Marino Marini trasladarse a la ciudad de Paraná. Una vez arribado a su destino, éste comunicó su nombramiento como delegado apostólico al vicario capitular de Buenos Aires, Mariano José de Escalada, el 23 de febrero de 1858, aclarándole que su jurisdicción abarcaba la diócesis de Escalada y el Estado de Buenos Aires. Monseñor Marini hizo entrega a Urquiza de una carta autógrafa del papa Pío IX, fechada el 10 de septiembre de 1857, en que éste presentaba a su delegado (2).
    Al poco tiempo, de las conversaciones de monseñor Marini con el gobierno surgió el plan de creación de la diócesis del Litoral. El 4 de agosto de 1858 monseñor Marini resolvió separar de la diócesis de Buenos Aires a las provincias de Entre Ríos, Corrientes y Santa Fe, conformando con ellas el Vicariato Apostólico Paranaense. La resolución fue comunicada a monseñor Escalada, quien se pronunció de acuerdo. El 17 de agosto Urquiza presentó al Papa al presbítero Luis Gabriel Segura y Cubas como candidato para ocupar la diócesis cuando se resolviera su erección canónica (3).
    Además el gobierno de Urquiza intentó conseguir de la Santa Sede la celebración de un concordato, para lo cual envió a Roma, en reemplazo de Salvador Giménez, a Juan del Campillo, como enviado extraordinario y ministro plenipotenciario en misión especial ante el Santo Padre. Del Campillo llegó a su destino en los primeros días de 1859, pero pero debió dar por terminada su misión en febrero de 1860 sin lograr su objetivo. De acuerdo con Sanguinetti, el fracaso de la misión del Campillo ante las autoridades de la Santa Sede se debió tanto a problemas del papado, vinculados a la acción de las logias masónicas en el contexto de la lucha por la unificación italiana, como al criterio de los altos dignatarios de la Iglesia, renuente a firmar un concordato "con un gobierno que no contaba con el beneplácito general, en una república dividida y anarquizada (4)". El nuevo presidente Santiago Derqui, en su primer mensaje al Congreso, dio cuenta de lo ocurrido con la misión del Campillo: