Los problemas del presidente Carlos Antonio López con Estados Unidos comenzaron a raíz de la iniciativa de Edward Hopkins, agente especial norteamericano, de fundar con apoyo del propio presidente López y capitales norteamericanos una importante compañía industrial y de navegación. Hopkins fue nombrado más tarde cónsul y logró que su gobierno enviara en 1852 una misión científica para realizar estudios de exploración en el Paraguay. Pero la prosperidad de estos emprendimientos provocó la desconfianza del presidente López, quien empezó a hostilizar a la compañía y a perseguir a ciudadanos norteamericanos. A Hopkins le fue retirada su autorización consular y el barco de la misión científica fue baleado y detenido con pérdidas importantes. Hopkins y otros norteamericanos amenazados lograron escapar de Asunción y presentaron a su gobierno los reclamos. En diciembre de 1857, el Congreso dio autorización al presidente Buchanan para que exigiera por las armas las reparaciones que habían sido denegadas por vía diplomática (1).
    En los primeros días de enero de 1859 apareció en el puerto de Rosario una poderosa flota de guerra norteamericana, con 2400 soldados de desembarco para operar contra el Paraguay. Ante la magnitud de la expedición, el gobierno de Urquiza ofreció su mediación. Esta apuntaba a dos objetivos simultáneos: adquirir una positiva imagen externa como gobierno sostenedor de la paz en el Plata, particularmente entre los países de Europa y Estados Unidos, y obligar a la gratitud del gobierno paraguayo. Ambos objetivos en realidad formaban parte de una misma política: ganar aliados en la lucha contra Buenos Aires (2).
    El 10 de enero los norteamericanos James B.Bowlin, representante del presidente Buchanan que venía a bordo de la escuadra destinada a Paraguay, y Benjamin C. Yancey, el nuevo ministro ante la Confederación, se reunieron en Paraná con Urquiza, del Carril y Juan Francisco Seguí, ministro interino de relaciones exteriores. La mediación ofrecida por Urquiza no fue aceptada pero sí sus buenos oficios. Urquiza propuso entonces adelantarse al comisionado de Estados Unidos y preparar el clima para un arreglo amistoso. De esta manera, Urquiza, acompañado de numerosa comitiva, partió el 12 de enero hacia Asunción. Luego de que Bowlin se hiciera presente también en la capital paraguaya, y al cabo de algunas negociaciones, el problema entre Paraguay y los Estados Unidos quedó solucionado y arreglado en un convenio. Urquiza esperaba entonces que el agradecimiento de López se materializara en ayuda para la lucha contra Buenos Aires (3).
    El ministro Tomás Guido, que había integrado la comitiva de Urquiza, recibió credenciales de ministro plenipotenciario y permaneció en Asunción. Esta decisión fue consecuencia de la expectativa creada por las conversaciones sobre la cuestión de límites sostenidas por Urquiza y López. Sin embargo, el 21 de febrero Guido se despidió del presidente López sin haber conseguido ningún arreglo en el tema de los límites ni en la concreción de la ayuda paraguaya a la Confederación. López pretendía vincular las dos cuestiones, poniendo como precio de la asistencia naval a la Confederación un tratado de límites favorable al Paraguay, lo que Urquiza no estaba decidido a aceptar (4).